解开DNA损伤和修复机制的谜团

用微珠(大圆圈)捕捉单个DNA分子(不能直接看见)。每一个红点、绿点或黄点都在珠子间移动。 FANCD2-FANCI蛋白复合物沿DNA分子滑动，监测其是否受损。图片来源：英国帝国理工学院医学实验室

科技日报记者 张佳欣

数十年来，英国帝国理工学院医学实验室与分子生物学实验室的研究人员合作解开了一个谜团。它们揭示了如何识别DNA损伤并启动其修复的基本机制。他们揭示了如何识别DNA损伤并启动其修复的基本机制。本研究利用尖端成像技术可视化DNA修复蛋白如何在单个DNA分子上移动，并利用电子显微镜捕捉其特定的DNA结构是如何“锁定”的，为癌症治疗开辟了新的途径。最新一期《自然》杂志发表了相关论文。

这项研究是一种被称为范可尼贫血的DNA修复方法。（FA）通路。事实上，DNA不断受到紫外线、饮酒、吸烟、污染等环境因素的影响。交联是DNA受损的一种方式，它可以阻止DNA对基因的正常复制和表达。积累DNA损伤可引起癌症。

DNA双螺旋结构的两条链条为自我复制、读取和表达基因，首先要解开为单链，形成Y形复制叉。如果DNA发生交联，两个链条的“核苷”就会粘在一起，从而阻止这种解决方案。

此前，研究小组发现，在FA通道的第一步，由蛋白质FANCD2和FANCI组成的蛋白质复合物D2-I将发挥作用。它夹住DNA，从而在交联时启动DNA修复。但是，问题的关键在于D2-I如何识别交联DNA，以及为什么D2-I复合物也与其它类型的DNA损伤有关？

该团队使用显微镜技术来识别FANCD2蛋白的特定部分——KR螺旋。单个分子成像实验表明，KR螺旋对单个DNA缺口的识别和停滞至关重要。此外，D2-I复合物利用KR螺旋在这些连接处停滞不前的能力对FA通道的DNA修复至关重要。

研究表明，复制叉内的DNA结构，而非DNA交联过程本身，是触发D2-I复合物停止滑动并夹住DNA开始修复的。在很多类型的DNA损伤中都会出现这些停滞的复制叉，这就解释了D2-I复合物在其它形式的DNA修复和FA通道中的广泛作用。

理解DNA修复过程及其失败原因具有重要意义。很多抗癌药物都是通过对癌细胞造成严重损伤，使其停止分裂并死亡而产生的。为了产生抗药性，DNA修复途径可能会被癌细胞利用。了解DNA修复方法的第一步机制，或者找出改善癌细胞药物敏感性的方法。